聯(lián)合使用膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療中重度阿爾茨海默氏病

來源：信息員       點(diǎn)擊量：8261      時(shí)間：2016-06-29

歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟及歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)指南：聯(lián)合使用膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療中重度阿爾茨海默氏病

 

R. Schmidta, E. Hofera,b, F. H. Bouwmanc, K. Buergerd, C. Cordonniere, T. Fladbyf, D. Galimbertig,J. Georgesh, M. T. Henekai, J. Hortj,k, J. Lacz_oj,k, J. L Molinuevol, J. T. O’Brienm, D. Religan,o, P. Scheltensc,J. M. Schottp and S. Sorbiq

 

a神經(jīng)內(nèi)科學(xué)，格拉茨，格拉茨醫(yī)科大學(xué); b醫(yī)學(xué)信息研究所，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和文檔，醫(yī)療格拉茨，奧地利格拉茨大學(xué);c 阿爾茲海默中心，阿姆斯特丹自由大學(xué)（VU）醫(yī)學(xué)中心，荷蘭阿姆斯特丹; d 腦卒中和老年癡呆研究（ISD）機(jī)構(gòu)，KLINIKUM，德國慕尼黑; e 神經(jīng)內(nèi)科，法國里爾北大學(xué)，UDSL，CHU里爾，里爾，法國; f 神經(jīng)內(nèi)科，阿克斯胡斯大學(xué)醫(yī)院，Ahus，挪威;g 神經(jīng)內(nèi)科，病理生理學(xué)和器官移植教研室，米蘭大學(xué)，IRCCS Ospedale，米蘭，意大利; h 歐洲阿爾茲海默中心，盧森堡城，盧森堡; I神經(jīng)內(nèi)科診所及醫(yī)院，臨床神經(jīng)科學(xué)部，德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE），波恩，德國;j第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，布拉格查爾斯大學(xué)和Motol大學(xué)醫(yī)院，布拉格5; k 國際臨床研究中心，圣安妮大學(xué)醫(yī)院，布爾諾，捷克共和國; l 阿爾茲海默病和其他認(rèn)知障礙研究部，神經(jīng)內(nèi)科，IDIBAPS，西班牙巴塞羅那; m 精神病學(xué)系，劍橋大學(xué)E4級生物醫(yī)學(xué)校區(qū)，英國; n 卡羅林斯卡學(xué)院阿爾茨海默病研究中心，瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院，斯德哥爾摩，瑞典;o 莫薩科夫斯基醫(yī)學(xué)研究中心，波蘭科學(xué)院，華沙，波蘭; p 老年癡呆研究中心，研究所神經(jīng)內(nèi)科，UCL皇后廣場，英國倫敦; q神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)系，藥物研究和兒童健康，佛羅倫薩大學(xué)，佛羅倫薩，意大利。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默氏病，膽堿酯酶抑制劑，老年癡呆癥，EFNS/ ENS指南，建議評估分級，發(fā)展和評估，美金剛，meta分析，治療

收稿日期2015年1月12日；修回日期2015年2月6日

歐洲神經(jīng)內(nèi)科雜志2015，0：1-10

數(shù)字索引:10.1111/ene.12707

 

背景和目的：先前的研究已經(jīng)表明聯(lián)合應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑（CHEI）和美金剛治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的臨床療效優(yōu)于CHEI的單獨(dú)應(yīng)用。我們的目的是針對是否應(yīng)采用CHEI和美金剛聯(lián)合治療而不是CHEI單獨(dú)治療中重度AD來提高全球臨床印象（GCI），及改善患者的認(rèn)知，行為和日常生活（ADL）的活動(dòng)，來提出用藥指南。

 

方法：系統(tǒng)回顧和基于ALOIS文獻(xiàn)檢索的meta分析隨機(jī)對照試驗(yàn)，建立循證醫(yī)學(xué)的科倫克癡呆組與認(rèn)知改進(jìn)組，根據(jù)發(fā)展和評估系統(tǒng)的建議評估分級（GRADE）制定評估指南。

 

結(jié)果：從包括1549名中重度AD患者的四個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總得，與CHEI單一使用相比，兩藥的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高GCI [標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）0.20; 95％置信區(qū)間（CI）0.31; 0.09]，改善認(rèn)知功能（SMD 0.27，95％CI 0.37;0.17）并改善行為（SMD 0.19; 95%CI 0.31;0.07）。確鑿的證據(jù)顯示是對行為的影響最高，對認(rèn)知功能和GCI的影響程度居中，對ADL的影響最低。在第二輪的研究之后，小組成員的觀點(diǎn)達(dá)成共識。我們所期望的CHEI和美金剛聯(lián)合應(yīng)用的效果被認(rèn)為高于不期望的效果。但由于二者聯(lián)合使用對認(rèn)知，GCI和ADL的效果缺乏有力的證據(jù)，使得這一聯(lián)合療法在廣大推薦指南中并未被推廣。

 

結(jié)論：我們建議中度至重度AD患者使用CHEI加美金剛的聯(lián)合應(yīng)用代替CHEI的單獨(dú)使用。這項(xiàng)建議還未被廣泛認(rèn)可。

 

介紹

膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和美金剛（一種非競爭性NMDA拮抗劑，其被報(bào)告能使功能失調(diào)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞正?；1]，已證實(shí)可用于阿爾茨海默氏癥（AD）的對癥治療 [2,3]。在推薦的劑量下，用多奈哌齊，加蘭他敏或卡巴拉汀為患有輕、中或重度的老年癡呆癥患者治療6個(gè)月，結(jié)果顯示可改善認(rèn)知功能，平均2.7分的70-點(diǎn)ADAS-齒輪的規(guī)模，也對GCI、ADL及患者行為的改善有益 [2]。搜集美金剛6個(gè)月的治療數(shù)據(jù)表明其對2.97分的100點(diǎn)嚴(yán)重?fù)p害組有顯著改善，并對GCI、ADL和患者行為的改善有積極影響[3]。在歐洲，ChEIs被批準(zhǔn)用于輕度至中度AD，美金剛用于中度至重度的AD[4]。由于CHEI和美金剛可能有不同的和互補(bǔ)的作用模式，因此這兩種藥物聯(lián)合可對AD患者提供加和效應(yīng)[1]。聯(lián)合CHEI及美金剛的臨床療效已經(jīng)被AD患者的治療效果證實(shí)[5]，最初的研究中，美金剛實(shí)際上被設(shè)計(jì)為CHEI 的增強(qiáng)劑[6]。先前研究的評估結(jié)果包括認(rèn)知功能[6-13]，行為騷亂[6,7,11-14]，ADL [6-10,12,15]和養(yǎng)老院安置[10]。這三種研究是開放示蹤研究[6,10,11]，八個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)報(bào)告的研究數(shù)據(jù)[6,7,9,12-15]的其中三個(gè)[7,14,15]提供事后分析原MEM-MD-02的研究[6]。幾乎所有的中度AD病例[9]的研究中都顯示聯(lián)合治療放緩AD的認(rèn)知功能衰退優(yōu)于CHEI的單一治療。盡管如此，聯(lián)合治療被報(bào)道的好處是適度的，英國國立衛(wèi)生與護(hù)理卓越（NICE）沒有考慮足夠的證據(jù)來建議使用雙療法治療AD[16]。在加拿大的共識會(huì)議診斷和治療癡呆2012 [17]也指出，沒有足夠的證據(jù)來推薦支持或反對ChEI和美金剛的組合治療AD。然而，只有一個(gè)系統(tǒng)審查的聯(lián)合治療來治療AD [18]。本次審查的數(shù)據(jù)在6個(gè)月顯示一個(gè)小的好處，但作者沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持 在長時(shí)期的觀測的影響 [18]。一大型對照臨床試驗(yàn)1年隨訪后[12]發(fā)表。重要的是，在這點(diǎn)上針對不同的臨床結(jié)果有無臨床建議在AD采用聯(lián)合治療基于質(zhì)量系統(tǒng)評估的證據(jù)。這導(dǎo)致歐洲聯(lián)盟神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)（EFNS）科學(xué)委員會(huì)的癡呆和認(rèn)知神經(jīng)學(xué)和歐洲神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)（ENS）小組的認(rèn)知神經(jīng)內(nèi)科合并設(shè)置的歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)制定的指導(dǎo)方針為ChEI與美金剛聯(lián)合使用治療AD。

 

方法

指南制定遵循建議評估分級，開發(fā)和評估（GRADE）工作組[19]與行對神經(jīng)系統(tǒng)的準(zhǔn)備2012年的建議通過EFNS科學(xué)工作隊(duì)的管理指引[20]。 GRADE方法是基于證據(jù)的質(zhì)量順序評估，接著通過優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)之間的平衡評估，最后對判決可取度[21]。

 

臨床結(jié)果

正如任何有效的開展調(diào)查研究，對GRADE指導(dǎo)發(fā)展專注于精心設(shè)計(jì)臨床問題。每一個(gè)臨床問題包括四個(gè)由縮寫“PICO'已知的部件：患者;干預(yù);比較;和感興趣的結(jié)果（S），有益和有害的方面[21]。我們的PICO問題是，是否CHEI加美金剛的組合，而不是單獨(dú)CHEI應(yīng)用在一般的和特殊的中度至重度AD患者，以改善（?。┑娜蚺R床效果（GCI），（ⅱ）認(rèn)知功能，（ⅲ）行為和（ⅳ）ADL。在同檔次的GRADE建議，當(dāng)幾個(gè)結(jié)果是可能為每個(gè)臨床質(zhì)疑方法要求專家組成員每個(gè)重要結(jié)果作出的明確判斷提出建議[21]。每個(gè)小組成員被要求做出明確的判斷在使用9分[21]與寫作得分在關(guān)鍵的范圍7-9識別結(jié)果重要決策。 評價(jià)在4和6之間的特點(diǎn)很重要，但不是關(guān)鍵成果和那些在1和3之間的范圍內(nèi)的是有限的重要成果。評級的不同結(jié)果的重要性發(fā)生在系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果評估之前?？傮w而言，所有的結(jié)果被認(rèn)為是至關(guān)重要的平均分級，ADL為7.9，行為為7.6，認(rèn)知功能為7.3，GCI為6.3。嚴(yán)重不良事件的重要性還被評分并獲得了平均分6.5分。

 

檢索策略

試驗(yàn)是從搜索ALOIS識別[22]，科克倫癡呆專門記錄組和認(rèn)知改進(jìn)組，使用搜索詞’阿爾茨海默病’，’多奈哌齊’，’E2020’，’安理申’，’加蘭他敏’，’雪花胺’，’加蘭他敏’，'卡巴拉汀'，'艾斯'，'ENA 713'和'ENA-713’，’美金剛'，’綜合療法’和’雙重療法’。該寄存器記錄從主要的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE（奧維德SP），文摘（奧維德SP），PsycInfo（奧維德SP），CINAHL（的EBSCOhost）和紫丁香（BIREME）。它還會(huì)搜索主要試驗(yàn)和制藥工業(yè)試驗(yàn)注冊。 ALOIS涵蓋了所有隨機(jī)干預(yù)對照試驗(yàn)患有癡呆癥的人，認(rèn)知障礙并改善或阻止下降的人，認(rèn)知功能健康的人。它建立于2008年，代表了自由開放獲取的資源。我們發(fā)現(xiàn)11條涉及到我們的PICO問題的出版物[6-15,23]。

 

審判包容和數(shù)據(jù)提取

除了由Schneider等的研究[24]其中包括輕度認(rèn)知功能障礙和輕度AD患者，我們只考慮試驗(yàn)，如果他們包括中度至重度的AD患者，估計(jì)至少有一個(gè)是我們的PICO問題中定義的成果和接著的一個(gè)隨機(jī)雙盲，平行組設(shè)計(jì)。七項(xiàng)研究符合這些標(biāo)準(zhǔn)[6,7,9,12,14,15,23]。為了避免重復(fù)，我們排除這些代表事后原MEM-MD-02試驗(yàn)的分析研究[7,14,15]，留下四項(xiàng)試驗(yàn)被納入分析[6,9,12,23]。臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和正在調(diào)查的數(shù)據(jù)結(jié)果從主要報(bào)告中獲得。所有的數(shù)據(jù)都是兩個(gè)小組成員（EH和RS）獨(dú)立獲得，不一致的通過討論解決。

 

研究偏差的風(fēng)險(xiǎn)評估

根據(jù)方法的描述都包含對研究進(jìn)行評價(jià)，通過隨機(jī)序列產(chǎn)生（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏差），致盲參與者和工作人員（性能偏差），致盲效果評估（檢測偏差），不完全的結(jié)果數(shù)據(jù)（磨損偏差），選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）和其他在審查過程中可能已被偵破的偏見。

 

數(shù)據(jù)合成和分析

我們進(jìn)行了薈萃分析來估計(jì)CHEI和美金剛治療組與單藥CHEI治療之間的不同。各臨床領(lǐng)域的數(shù)據(jù)（ADL，行為，認(rèn)知功能，GCI），以及嚴(yán)重的不良事件，分別匯集。為了能夠從一個(gè)不同的評分標(biāo)準(zhǔn)采集數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD）被選擇作為影響因子。嚴(yán)重的不良事件通過計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)不同。隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析用逆方差加權(quán)方法是使用5.2的RevMan軟件進(jìn)行[25]，并取得了一個(gè)聯(lián)合SMD/風(fēng)險(xiǎn)差異具有95％置信區(qū)間（CI）和若干措施異質(zhì)性（例如I2指數(shù)）。對于每個(gè)臨床域和嚴(yán)重不良事件， GRADE證據(jù)協(xié)議[20,26]創(chuàng)建使用GRADEpro軟件[27]

方向和強(qiáng)度的測定推薦和一致的發(fā)現(xiàn)。

 

方向的確定和建議的好處基于平衡聯(lián)合CHEI和美金剛治療對單獨(dú)CHEI治療達(dá)到期望和非期望的效果，質(zhì)量證據(jù)，價(jià)值觀和喜好和成本。有關(guān)詳細(xì)信息，我們指的是在神經(jīng)管理指引下EFNS指導(dǎo)的編制 [20]。方向是建議“支持”或“反對”聯(lián)合CHEI和美金剛治療，和強(qiáng)烈推薦的只有兩個(gè)層面：“強(qiáng)”或“弱”。建議者給出每個(gè)結(jié)果。在小組成員回答了問卷調(diào)查，不和人見面獨(dú)立工作期間通過采用德爾菲法達(dá)成共識。以后每一輪，RS擔(dān)任主持人，并提供一個(gè)匿名的小組成員的上一輪的意見匯總，鼓勵(lì)參與者根據(jù)其他組成員的回答修改自己的答案。

 

結(jié)果

研究描述內(nèi)容

表1顯示了試驗(yàn)的特點(diǎn)把內(nèi)含物的標(biāo)準(zhǔn)列入薈萃分析。四個(gè)試驗(yàn)中的三個(gè)試驗(yàn)包括了患者在中度至重度的疾病階段MMSE 范圍在5至14[6]，5-13 [12]和3-14 [23]。一個(gè)試驗(yàn)包括輕度至中度階段MMSE的范圍在10和22 [9]。這項(xiàng)研究[9] 433中只有302個(gè)參與者在AD的中度階段MMSE在10和20分之間包括當(dāng)前的薈萃分析[28]。多米諾研究[12]共納入295例患者，但只有146繼續(xù)用CHEI治療。他們中的73例接受CHEI加安慰劑美金剛和另外73例接受 CHEI加上的活性美金剛。只有這兩個(gè)亞組在我們的薈萃分析中使用。參與分析的總?cè)藬?shù)為1549。

 

AD，阿爾茨海默氏病; MMSE，簡易精神狀態(tài)檢查; SAE，嚴(yán)重不良事件; AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADL，日常生活活動(dòng); ADCS-ADL，阿爾茨海默氏病合作研究—日常生活活動(dòng);B ADLS，日常生活能力量表的布里斯托爾的活動(dòng); NPI，神經(jīng)精神庫存; SIB，嚴(yán)重?fù)p傷組; MMSE，標(biāo)準(zhǔn)化MMSE; ADAS-COG，阿爾茨海默病評定量表--認(rèn)知分量表。全球臨床效果分?jǐn)?shù)CIBIC-PLUS（臨床醫(yī)生的訪談為基礎(chǔ)的變化加保姆的印象輸入）是從基線的變化的量度，所以沒有給出基線分?jǐn)?shù)，因?yàn)樗鼈兪遣贿m用的。分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]分組中不出現(xiàn)基線特征。

 

三項(xiàng)研究[6,9,12]相比的療效和每天20毫克的美金剛與安慰劑在CHEI穩(wěn)定的劑量患者中安全使用。一項(xiàng)研究[23]在加入的每日劑量為28毫克美金剛其這相當(dāng)于一個(gè)劑量的延長釋放形式為20毫克。所有納入研究使用隨機(jī)序列生成和分配隱藏;參與者和有關(guān)的研究人員是不知道的，對不全的結(jié)果數(shù)據(jù)和選擇性報(bào)告也沒有證據(jù)。因此，根據(jù)GRADE定義研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)很低[20]。

 

Meta分析

集中預(yù)定義的臨床結(jié)果根據(jù)不同的評估標(biāo)準(zhǔn)化手段而得到的薈萃分析的結(jié)果示于圖1-4。聯(lián)合治療的顯著整體效益超過單獨(dú)使用CHEI治療通過行為（SMD-0.19; 95％CI- 0.31; -0.07），認(rèn)知功能（SMD -0.27，95％CI -0.37;-0.17）和GCI（SMD-0.20，95％CI -0.31; -0.09）可以看出。目前還沒有整體組合和單藥治療的顯著差異在ADL方面（SMD -0.08，95％CI-0.18;-0.02）。嚴(yán)重不良事件的頻率在比較治療組之間并無顯著不同（圖5）?？蓮膱D中可以看出所有結(jié)果的I2都低于30％顯示出一致性數(shù)據(jù)。然而，數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確暗示出GCI，ADL，認(rèn)知功能嚴(yán)重不良事件，因?yàn)橐恍┘{入研究的置信區(qū)間（圖1,3和5）都是寬的。另外，ADL整體效果的置信區(qū)間和嚴(yán)重不良事件的影響包括正值和負(fù)值。每個(gè)結(jié)果的漏斗圖表明沒有發(fā)表偏倚，因?yàn)檠芯吭u估是對稱傳播的整體效果估計(jì)（數(shù)據(jù)未顯示）。

 

圖1在日常生活活動(dòng)中聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療的（ADCS-ADL和BADLS）的效果薈萃分析結(jié)果。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析。 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADCS-ADL，阿爾茨海默氏病合作研究 - 日常生活活動(dòng)能力; BADLS，日常生活能力量表的布里斯托爾的活動(dòng);標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范.

 

圖2聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對行為和情緒作用效果的薈萃分析結(jié)果（NPI）。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析[28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; NPI，神經(jīng)精神庫存;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖3聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對全球臨床效果的薈萃分析結(jié)果（CIBIC-PLUS）。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析[28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; CIBIC-PLUS，臨床醫(yī)生的采訪變化加上照顧者輸入的基礎(chǔ)印象;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖4聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療對認(rèn)知功能效果的薈萃分析結(jié)果（ADAS-齒輪和SIB）。*分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑; ADAS-COG，阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分量表; SIB，嚴(yán)重?fù)p害電池;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

圖5聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑加美金剛的治療對比膽堿酯酶抑制劑單獨(dú)治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的薈萃分析結(jié)果。 *分組的中度患者數(shù)據(jù)取自溫布萊德等人的薈萃分析 [28]。 AChEI，乙酰膽堿酯酶抑制劑;標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范。

 

GRADE證據(jù)簡介

圖6提供了GRADE的剖面證據(jù)。根據(jù)該研究的設(shè)計(jì)和薈萃分析剖面證據(jù)的結(jié)果，把每個(gè)重要結(jié)果的底層文學(xué)由低到高分為四個(gè)層次。

 

1 Tariot2004年，2008年P(guān)orsteinsson和格羅斯伯格2013：24期，霍華德2012：30期

2薈萃分析置信區(qū)間包含正值和負(fù)值

3 Howard2012：寬置信區(qū)間

4在個(gè)別研究中的寬置信區(qū)間

圖6 GRADE證據(jù)輪廓。質(zhì)量，證據(jù)[20]質(zhì)量。

每個(gè)成果的起點(diǎn)水平高，但對ADL和不良事件卻降的很低，因?yàn)樗C萃分析置信區(qū)間包含正、負(fù)值和置信間隔是寬的（圖1和5）。對于認(rèn)知功能和GCI降至中度必須是由于效果估計(jì)嚴(yán)重的不精確性具有寬的置信區(qū)間。行為沒有了降級需要。

 

方向和推薦力度

在第二輪的尋找共識過程之后，小組成員達(dá)成共識。各小組成員仍然同意第一輪的結(jié)果，與CHEI單一療法相比，所希望的CHEI和美金剛聯(lián)合治療效果超過在中重度AD患者身上的不良影響。但有一個(gè)例外存在著但也同意第一輪，總的贊成聯(lián)合治療的建議很弱。所有小組成員給ADL了一個(gè)弱推薦，但有兩個(gè)例外的行為強(qiáng)烈推薦以及認(rèn)知的一個(gè)弱推薦和GCI的三個(gè)例外弱推薦。在第二輪小組成員都同意推薦并贊成合并CHEI加美金剛治療總結(jié)于表2中。

 

PICO，人口/病人干預(yù)/指示燈比較器/控制結(jié)果;AD，阿爾茨海默氏病。

 

討論

此meta分析表明聯(lián)合CHEI加美金剛的療法對患者行為、認(rèn)知功能和GCI的改善優(yōu)于CHEI的單獨(dú)應(yīng)用，沒有證據(jù)顯示聯(lián)合使用的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥治療。這些數(shù)據(jù)與以前的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果相符合[18]，但重要的是，目前的meta分析通過包含最近公布的DOMINO試驗(yàn)數(shù)據(jù)[12]及多國隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)（合并CHEI和28毫克美金剛[23]治療中重度AD）擴(kuò)展了以前的工作[18]。這是首次報(bào)告利用GRADE系統(tǒng)提出CHEI聯(lián)合美金剛治療中重度AD的用藥指南。指南的制定是基于來自12個(gè)國家的17位研究員所組成的老年癡呆研究小組的一致觀點(diǎn)，并且它也是歐洲學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)。所有研究成員都一致認(rèn)為兩藥聯(lián)合使用的療效優(yōu)于膽堿酯酶抑制劑的單獨(dú)使用。雖然最終的整體建議較“弱”，這也是GRADE的評分規(guī)則[20]的體現(xiàn)，即證據(jù)越缺乏則最后的等級評分越低。在第一輪的研究共識中，相對于特定的臨床研究成果，小組成員提出的用藥建議有一些異質(zhì)性。最大的意見分歧在于對認(rèn)知和GCI的研究，只有10個(gè)小組中的三個(gè)給予強(qiáng)烈推薦。盡管所有的小組成員接受建議較弱這一事實(shí)，但因?yàn)镚RADE質(zhì)量等級評估標(biāo)準(zhǔn)較差，有人認(rèn)為，在認(rèn)知和GCI的研究方面，不是缺乏有力的證據(jù)，而是評估系統(tǒng)缺乏精確性。需要強(qiáng)調(diào)的是，meta分析的最主要目的是提高研究結(jié)果的精確度，目前對認(rèn)知結(jié)果和GCI的meta分析結(jié)果是相當(dāng)一致的，這表明質(zhì)量指示符可能不是一個(gè)大的問題。盡管仍有爭議，但所有小組成員最終同意按照一般的GRADE方法，在第二輪也是最后一輪的研究共識中對認(rèn)知和GCI的影響給了“弱”推薦。小組成員普遍認(rèn)為，對于使用CHEI加美金剛組合治療中重度AD以改善行為癥狀的用藥建議應(yīng)評為“強(qiáng)”。眾所周知，膽堿酯酶抑制劑能改善AD患者的行為癥狀 [29];然而，通過meta分析得知，目前幾乎所有的試驗(yàn)都是采用在給予美金剛前，先長期穩(wěn)定給予CHEI。盡管沒有排除可能是CHEI與美金剛的相互作用改善了患者的行為活動(dòng)，但是，對行為癥狀的影響發(fā)生在隨機(jī)分配到CHEI聯(lián)合美金剛的患者組，而不是發(fā)生在隨機(jī)分配到CHEI聯(lián)合安慰劑的患者組，這足以表明對行為的改善作用歸功于美金剛的加入。雖然我們無法用meta分析特定的神經(jīng)精神量表（NPI）結(jié)構(gòu)域，但已有報(bào)道證明聯(lián)合療法尤其影響神經(jīng)介導(dǎo)的正面行為，包括躁動(dòng)，有攻擊性，煩躁不安及飲食紊亂[14]。對于有行為癥狀的患者應(yīng)推薦要考慮患者的醫(yī)藥支出，因此最后的建議等級是“弱”或“強(qiáng)”還要由GRADE決定，有行為癥狀的AD患者使用聯(lián)合療法可能要比沒有行為癥狀的AD患者承擔(dān)更高的醫(yī)藥支出。對于NPI（這是一個(gè)工具，以評估癡呆相關(guān)的行為癥狀，最大得分144[30]）來說，增長１個(gè)百分點(diǎn)，表示每年增加了美國$247-409的醫(yī)療費(fèi)用 [31]。因此，聯(lián)合療法與單藥療法的NPI的3點(diǎn)差異就轉(zhuǎn)化為實(shí)質(zhì)性的支出增多。

 

聯(lián)合CHEI與美金剛的療法對行為、認(rèn)知和GCI的影響機(jī)制尚不清楚。最可能的解釋是個(gè)別癥狀的改善由CHEI和美金剛的相互作用實(shí)現(xiàn)。幾個(gè)學(xué)者已提出該組合療法甚至可能有轉(zhuǎn)化疾病的作用[5];然而，一項(xiàng)腦磁共振成像研究沒有證明隨著時(shí)間的推移可通過聯(lián)合CHEI和美金剛療法減慢大腦的萎縮變化過程[13]。

 

總之，我們建議，聯(lián)合使用CHEI和美金剛，而不是CHEI的單獨(dú)使用對中度至重度AD患者有更大益處。盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚有爭論，但聯(lián)合治療的臨床效果還是不錯(cuò)的。使用聯(lián)合療法治療中重度AD患者的GCI、認(rèn)知、行為、ADL四個(gè)方面的效果有差異，其中，改善患者行為癥狀的作用最大，對以上四個(gè)方面的總體治療效果較差。

 

作者投稿

萊因霍爾德?施密特博士曾參與策劃試驗(yàn)的選擇和數(shù)據(jù)的分析，評估研究偏差的風(fēng)險(xiǎn)，在達(dá)成共識發(fā)現(xiàn)過程，并書面投稿。伊迪絲霍費(fèi)爾做了數(shù)據(jù)的綜合和分析，是共識發(fā)現(xiàn)過程的一部分。 Femke? Bouwman，卡塔琳娜血栓閉塞性脈管炎，夏洛特Cordonnier，揚(yáng)LACZO，的Dorota Religa參與了文獻(xiàn)研究，試驗(yàn)的選擇和數(shù)據(jù)的提取并參加共識發(fā)現(xiàn)過程。托瑪Fladby，丹妮拉的Galimberti，讓喬治，邁克爾?THeneka，園藝的Jakub，何塞?é左Molinuevo，約翰?T奧布萊恩，菲利普Scheltens，喬納森?M和肖特桑德羅SORBI參與的規(guī)劃指導(dǎo)，是共識發(fā)現(xiàn)過程的和稿件寫作一部分。所有作者回顧稿件之前提交。

 

致謝

沒有致謝和資金。

利益沖突

萊因霍爾德?施密特獲得酬金顧問從輝瑞和神經(jīng)軸突。伊迪絲?霍費(fèi)爾報(bào)告沒有潛在的利益沖突。 Femke?Bouwman收到的補(bǔ)助資金來自通用電氣?？ㄋ漳菳€督促者收到付款講座從梅爾茨制藥和償還參與觀測研究從梅爾茨制藥而禮來參與臨床試驗(yàn)由基因泰克公司和施維雅。夏洛特Cordonnier是董事會(huì)成員，拜耳，托瑪Fladby報(bào)告沒有潛在的利益沖突，丹妮拉的Galimberti也報(bào)道沒有潛在的沖突感興趣。讓喬治擔(dān)任董事會(huì)成員葛蘭素史克，輝瑞公司提供的咨詢服務(wù)和收到的酬金從Lundbeck公司講課。邁克爾Heneka報(bào)道報(bào)銷咨詢諾華和支付董事會(huì)會(huì)議出席從紐迪希亞講座。的Jakub園藝報(bào)銷了從義隆，Sotio，Alzheon董事會(huì)成員，軸突神經(jīng)科學(xué)和默克和咨詢輝瑞，Lundbeck公司，義隆，軸突神經(jīng)科學(xué)，諾華，Alzheon，默克和Sotio;他收到付款講座由諾華，Lundbeck公司，ZENTIVA和Elteca并持有股票，從Alzheon，波呂許謨尼亞。揚(yáng)Laczo持有的股票從Polythymnia TS有限公司何塞?路易斯?Molinuevo收到由Lundbeck公司，MSD支付董事會(huì)成員，BMS，GE，諾華，免疫遺傳學(xué)，以及講座從Lundbeck公司，皮拉馬爾，GE，禮來，諾華輝瑞公司。約翰?奧布萊恩收到酬金顧問來自GE，TauRx和Cytox;他收到從NIHR和Avid和支付研究經(jīng)費(fèi)從GE與禮來公司講課。多羅塔Religa報(bào)告沒有潛在的利益沖突。菲利普ScheltensGE醫(yī)療集團(tuán)和默克收到補(bǔ)助，酬金顧問來自賽諾菲，TauRx，揚(yáng)森，紐迪希亞和武田，并支付發(fā)展從GE和教育演示從羅氏旅行。喬納森?肖特獲得補(bǔ)助老年癡呆癥的研究英國，英國阿爾茨海默氏癥的資金社會(huì)，醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)，工程和物理科學(xué)研究理事會(huì)和伊萊禮來公司。他還獲得了報(bào)銷顧問對于禮來，支付演講的BMJ組和特許亨利?斯圖爾特會(huì)談。桑德羅SORBI報(bào)道沒有利益沖突。參考試驗(yàn)由基因泰克公司和施維雅。夏洛特Cordonnier接受。